从工程菌到工程微生物组 | 热心肠日报

今天是第1238期日报。

Nature Reviews：如何开展微生物组工程（重磅综述）

Nature Reviews Microbiology[IF:34.648]

① 提出一种重复的设计-构建-检测-学习（DBTL）循环，以推进微生物组工程研究和技术发展；② 为了得到有特定功能的菌群，可用“自上而下”（施加生态选择来改造已存在的菌群）和“自下而上”（基于多个微生物的特性构建互作代谢模型来指导设计方案）两种方法设计菌群；③ 用自组装和合成等方法构建菌群；④ 用同位素示踪、质谱成像、生物正交化学、微流控等技术对菌群的代谢流、功能和多组学特征进行高通量检测；⑤ 在此过程中不断学习和改进。

Common principles and best practices for engineering microbiomes
09-23, doi: 10.1038/s41579-019-0255-9

【主编评语】通过微生物组工程方法来设计和构造具有特定功能的菌群，在医学、农业、能源和环境等方面有广泛的应用前景。Nature Reviews Microbiology近期发表的一篇重磅综述，提出了微生物组工程的设计-构建-检测-学习（DBTL）框架，探讨了每个步骤的思路、技术方法和挑战，对于菌群的转化应用研究很有参考意义。（@李丹宜）

Nature Reviews：用靶向肿瘤的工程菌抗击癌症（综述）

Nature Reviews Cancer[IF:51.848]

① 沙门氏菌、李斯特菌和梭菌属细菌具有内在的肿瘤靶向能力，能在肿瘤内富集并启动抗肿瘤作用，诱导先天和适应性抗肿瘤免疫应答；② 用合成生物学方法构建工程菌，可改善细菌疗法的安全性和肿瘤靶向性，还可装载效应系统，实现向肿瘤输送细胞毒素或免疫调节因子、前体药物转化、破坏肿瘤基质、使肿瘤基因沉默等功能；③ 临床研究仍有不少挑战，需谨慎选择受试人群，进入临床试验的包括鼠伤寒沙门氏菌、诺氏梭菌和长双歧杆菌等工程菌株。

Tumour-targeting bacteria engineered to fight cancer
2018-12-01, doi: 10.1038/s41568-018-0070-z

【主编评语】来自Nature Reviews Cancer的一篇长综述，介绍了用活的肿瘤靶向性细菌，特别是具有特殊功能的工程菌，在治疗肿瘤方面的研究进展和应用前景，值得专业人士关注。（@李丹宜）

江南大学：解析智能微生物工程（综述）

Trends in Microbiology[IF:11.974]

① 智能微生物工程（SME）可赋予微生物自适应和自主决策的能力，是微生物工程的技术趋势；② 其基因回路结构包括传感、信号处理、输出等子系统，设计SME主要有分解、组装和反复优化3个步骤；③ SME在工业生物技术（智能生物生产）、环境工程（生物除污）、智能材料（自组装材料）和智能医疗（疾病监测、精准医疗）等方面有广泛应用前景；④ 基因回路工程和生物传感工程的进展，极大地扩充了SME的工具盒，但SME的设计和开发仍有很多挑战。

Genetic Circuit-Assisted Smart Microbial Engineering
08-15, doi: 10.1016/j.tim.2019.07.005

【主编评语】随着技术发展，科学家们渐渐能赋予工程微生物越来越多的复杂功能，江南大学刘立明团队近期在Trends in Microbiology发表综述，提出了智能微生物工程（SME）的概念，描述了其基本特征，包括回路结构、成分和设计过程，并回顾了SME的相关进展和成果，探讨了面临的挑战和潜在解决方案，值得专业人士关注。（@李丹宜）

Science：用生态学方法提高工程菌的基因稳定性

Science[IF:41.037]

① 携带合成生物学基因回路的工程菌，容易因选择压力而产生突变，导致合成回路功能丧失；② 构建一种含3个工程大肠杆菌菌株的系统，除了携带同样的合成基因回路，还含有不同的毒素-抗毒素模块，从而使三者间形成“石头-剪子-布”式的相互关系；③ 当一株菌的合成回路发生突变而功能减弱时，加入克它的菌株，可对其进行快速替换；④ 这种策略使得在细菌连续培养期间，能以不依赖于抗生素选择的方式，提高工程菌的合成基因回路的稳定性。

Rock-paper-scissors: Engineered population dynamics increase genetic stability
09-06, doi: 10.1126/science.aaw0542

【主编评语】在工程菌中构建合成基因回路是一回事儿，但让这些基因回路在选择压力下仍能维持稳定，就又是另一回事儿了。Science近期发表的一项研究，使用了一种生态学策略，来解决这一问题。该研究构建了3个细菌菌株，三者间存在一种“石头-剪子-布”式的彼此相克的关系，当其中一个在培养期间发生突变时，加入克制它的细菌对其进行清除和替换，可维持合成基因回路的稳定性。（@李丹宜）

转基因干酪乳杆菌在预防小鼠沙门氏菌感染中效果更佳

Gut Microbes[IF:7.823]

① 预接种产共轭亚油酸的干酪乳酸菌LC+mcra可使鼠伤寒沙门氏菌（ST）感染小鼠存活率达100%，并防止ST导致的体重减少；② 口服LC+mcra和野生型LC可定植小鼠肠道，减少ST和肠出血性大肠杆菌在盲肠、空肠、回肠的定植，LC+mcra效果更佳；③ 预接种LC和LC+mcra可恢复ST引起的血液和盲肠组织病理变化，LC+mcra效果更佳；④ LC和LC+mcra可部分回补ST引起的肠炎性细胞因子基因表达水平变化；⑤ 预接种LC和LC+mcra可有效维持ST感染小鼠肠道菌群稳定性。

Prevention of enteric bacterial infections and modulation of gut microbiota with conjugated linoleic acids producing Lactobacillus in mice
08-14, doi: 10.1080/19490976.2019.1638724

【主编评语】肌球蛋白交叉反应抗原（mcra）编码一个亚油酸代谢基因，同时也是一个抗原，与一些细菌致病性有关。在干酪乳杆菌中表达该基因之后，该菌在预防沙门氏菌引起的小鼠死亡和维持肠道稳态平衡中效果更佳。（@高春辉）

Nature子刊：缺乏膳食纤维，影响肠道菌群的精细空间结构

Nature Communications[IF:11.878]

① 小鼠结肠菌群具有精细的空间结构，其组成和多样性沿纵轴（近端-远端）和横轴（粘液-肠腔）呈梯度性变化；② 菌群变化主要反映在纵轴上，远端菌群的多样性高于近端；③ 粘液相邻菌群的丰富度较低，粘液和肠腔的细菌存在广泛的双向交换；④ 缺乏膳食纤维和多糖导致菌群多样性降低，扰乱了菌群组成在纵轴和横轴的梯度变化，伴随代谢组的明显改变；⑤ 粘液相邻的菌群和远端结肠的特有菌群，都因缺乏膳食纤维而减少，伴随黏液层变薄、杯状细胞减少。

A fiber-deprived diet disturbs the fine-scale spatial architecture of the murine colon microbiome
09-25, doi: 10.1038/s41467-019-12413-0

【主编评语】对于菌群在肠道中的空间结构，人们了解有限。Nature Communications近期发表的一项研究，用激光捕获显微切割技术，沿纵轴和横轴分析了小鼠的结肠菌群，揭示了菌群组成和多样性在两个轴向上的梯度性变化，并发现饮食中的纤维和多糖，可在整体和局部两个层面对肠道菌群产生影响，再次表明膳食纤维对塑造结肠菌群的重要性。（@李丹宜）

Nature子刊：鱼肠道的核心菌群

Nature Microbiology[IF:14.3]

① 以欧洲鲈鱼为模型，对4种饮食条件下3个肠道部位的微生物群落进行分析，研究核心微生物群落的形成机制；② 微生物群落的组成因不同的肠道部位而异，鉴定出共享的核心微生物群，且在多种饮食条件下能持续存在；③ 共培养实验表明核心微生物间相互协同促进，代谢竞争水平较低；④ 核心微生物物种比其它种存在更高的种内多样性和菌株特异的生境特化性；⑤ 种内变异和种间促进作用，都可能促进动物体内核心微生物群落的生态稳定。

Core gut microbial communities are maintained by beneficial interactions and strain variability in fish
09-23, doi: 10.1038/s41564-019-0560-0

【主编评语】Nature Microbiology发表研究，以欧洲鲈鱼的肠道为模型，研究不同生境（不同肠道部位）和不同饮食因素对核心菌群的影响，发现核心微生物的种间协同作用，以及种内多样性，是维持核心菌群稳定存在重要内在原因。（@李丹宜）

Science：“手拉手，一起走”——肠上皮细胞迁移的新模式

Science[IF:41.037]

① 肠上皮更新伴随着从隐窝向绒毛顶端的细胞迁移，传统观点认为这种迁移是被动的，由隐窝中细胞分裂产生的压力驱动；② 但用药物抑制小鼠肠隐窝有丝分裂时，肠上皮细胞（IEC）仍能沿绒毛迁移；③ IEC进行集体迁移，很少发生重排，靠近绒毛顶端时迁移速度加快，并沿着绒毛轴产生张力梯度；④ 3D成像发现，IEC会向着迁移方向，在细胞底部伸出富含肌动蛋白的“脚”，从而进行主动迁移；⑤ 这种极向性主动迁移，依赖于肌动蛋白相关蛋白2/3复合体。

Active cell migration is critical for steady-state epithelial turnover in the gut
08-16, doi: 10.1126/science.aau3429

【主编评语】肠上皮是肠道屏障的重要组成部分，处于不断的细胞更新过程中。过去人们一直以为，肠隐窝中干细胞分裂产生的新细胞，会推动邻近细胞向肠绒毛顶端迁移，但Science近期发表的一项研究对这一简单模型提出了挑战和补充。该研究通过生物物理建模和3D组织成像等方法分析表明，除了肠隐窝中的细胞分裂压力，肠上皮细胞离开隐窝后，还会向着绒毛顶端伸出“脚”，一起往上“走”。这种集体性的细胞主动迁移，对于肠上皮更新有重要作用。（@李丹宜）

感谢本期日报的创作者：王文东，马丹辉，张宇微，李丹宜，张玲，段海蓉，章台柳

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